โรงเรียนนครระยองวิทยาคม (วัดโขดใต้) เกิดจากแนวความคิดของชุมชนร่วมกับนายกเทศมนตรีนครระยอง นายวรวิทย์ ศุภโชคชัย ในการจัดการศึกษาให้มีคุณภาพและจัดการศึกษาหลากหลายรูปแบบให้นักเรียนและผู้ปกครองมีโอกาสเลือกเรียนตามความสามารถของตนเอง

อีกทั้งเป็นการรองรับนักเรียนในเขตเทศบาลนครระยองและนักเรียนที่จบการศึกษาชั้นประถมศึกษาปีที่ 6 ของโรงเรียนสังกัดเทศบาลนครระยองให้มีที่เรียน เป็นการจัดการศึกษาเพื่อบรรเทาความเดือดร้อนและเป็นทางเลือกของผู้ปกครองในการหาสถานที่ศึกษาต่อให้กับบุตรหลานในชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1 ถึงชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 6

เทศบาลนครระยองจึงดำเนินการขอจัดตั้งโรงเรียนต่อกรมส่งเสริมการปกครองท้องถิ่น ในปี พ.ศ. 2551 และเริ่มดำเนินการจัดการศึกษาในปีการศึกษา 2552 เป็นปีแรก ตั้งแต่ 1 เมษายน 2552 โดยใช้พื้นที่ส่วนหนึ่งของโรงเรียนเทศบาลวัดลุ่มมหาชัยชุมพล โดยมี นายบุญสืบ เจริญรัตน์ ที่ปรึกษานายกเทศมนตรีนครระยอง อดีตผู้อำนวยการโรงเรียนเทศบาลวัดโขดทิมทาราม เป็นประธานกรรมการสถานศึกษาขั้นพื้นฐาน และมอบหมายให้ นายชณินทร์ บรรจงอักษร รองผู้อำนวยการโรงเรียนเทศบาลวัดโขดทิมทาราม ไปปฏิบัติหน้าที่ผู้อำนวยการ มีการจัดการเรียนการสอน 3 หลักสูตร คือ วิทย์– คณิต (สสวท.) สองภาษา (EIT) และทั่วไป